【研究背景】

衰老是众多疾病的关键诱因，针对衰老进行药物干预是当前药物研发领域追逐的热点之一。主流抗衰老药物按照其作用机制可分为Senolytic和Senomorphic两类，前者用于直接破坏衰老细胞，需要较高剂量以保证其疗效，存在副反应风险，而后者用于稳定SASP（炎症相关分泌表型）因子的分泌，降低了对于药物剂量的需求，但缺乏对衰老细胞的选择性。如何利用单一制剂融合二者优势，规避其风险，是当前衰老药物研发领域亟待突破的关键瓶颈。

【研究内容及意义】

本研究基于双工程化策略构建了无膜细胞结构调控纳米酶，多种衰老模型研究结果揭示了上述纳米酶在高剂量下，通过诱发硫辛酸化DLAT蛋白液液相分离及羟基自由基风暴，选择性触发衰老细胞发生铜死亡（Cuproptosis）和铁死亡（Ferroptosis），最终发挥Senolytic效果。联合研究结果进一步揭示当衰老细胞仅能有限度摄取纳米酶时，纳米酶在胞内形成dilute phase，通过重构NONO蛋白相分离液滴，诱导核旁斑异位，重塑异染色质，下调SASP基因表达，发挥Senomorphic效果。进一步地，通过AS动物模型证实了上述工具通过在不同微环境下发挥多层次抗衰老效果，有效促进病灶区域减少并稳定斑块，显示出良好的治疗效果。该研究为多尺度衰老细胞干预及相关疾病治疗提供了新的研究范式，同时揭示了合理化设计的纳米酶用于精准调控无膜细胞结构的应用潜力。

本论文通讯作者为本院药剂学系霍达教授；共同通讯作者为本院心脑血管重点实验室陈宏山教授，江苏省人民医院丁清清主任和南京大学赵慧玥博士。第一作者为本院2021级硕士丁成瑾（霍达课题组）；共同第一作者为本院2022级硕士闵娇及谭永康（陈宏山课题组）。同时，霍达课题组2021级硕士郑柳婷，马如宣同学及2020级临床药学本科生赵如一同学对本项研究做出重要贡献。

霍达课题组衷心感谢国家自然科学基金委面上项目，基金委复杂系统理论物理研究中心对本项目的支持！真诚感谢Wiley编辑团队的付出及审稿专家的真知灼见！祝愿所有刷到这条新闻的朋友身体健康！生活平安幸福！

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202401361