【研究背景】

高熵合金（High-entropy alloy, HEA) 是近十年来得到广泛关注的新型纳米材料，其高熵特性是由多种（一般为4种及以上）组成元素在材料体相结构内无规分布所引发的，意指该合金内部原子系统混乱度高，随着近年来包括热冲击，激光蚀刻等瞬态高温合成策略的开发，高熵合金的合成难关被攻破，其在材料，微电子，能源等领域得到了广泛应用，而关于高熵合金医学相关应用的研究则相对滞后，其生物学价值仍有待揭示。

【研究内容】

本研究中，我们与合作者一起，采用一步法制备了四元高熵合金，结合计算模拟及显微成像分析结晶后原子拓扑结构，我们对铁系元素掺杂量进行调控，产物通性特征为均具有PtPdCuM（M为低浓度元素，含量低于5%）的结构式，通过控制M元素含量，我们保证高熵合金表面元素组成近乎一致的基础上，实现了对于合金尺寸的连续调控，构建了尺寸差异性高熵合金文库，通过对文库中组分进行混合，形成了2-4尺寸高熵合金混合物，我们测试了不同类型细胞暴露于上述混合物下的摄取行为，这其中M元素的存在，保证了我们能够通过质谱手段精准鉴别混合暴露情形下的单组分摄取行为，同时其超低的含量削弱了不同组分间由于表面能差异形成功能差异性蛋白冠的可能性，让本项研究得以聚焦于联合暴露情形下的尺寸效应影响，我们进一步采用转录组学和蛋白质组学对联合暴露诱发的“反常”摄取加速效应的分子机制进行了探究，并将其命名为“旁观者”辅助摄取效应，我们还进一步尝试利用这一工具提升放疗增敏剂向肿瘤组织的递送效率，改善了治疗效果。

【关键结论】

1. 纳米材料的摄取效率可以通过表观重编程细胞摄取元件的方式得以提升，本研究首次揭示了快速内吞途径（Fast Endophilin-Mediated Endocytosis, FEME)在其中具有关键性价值；

2. 针对合理化设计的纳米材料组合，我们的研究发现其中作为旁观者的纳米颗粒在胞内所形成的差异性蛋白冠，是激活FEME的关键，这其中较大尺寸旁观者通过吸附促进了GSK3和Cdc42蛋白的相分离，削弱了二者对于Endophilin的抑制，最终活化FEME，这一结果提示了当我们需要深入理解纳米材料的细胞生物学效应时，材料在转录层次之外所造成的影响，特别是通过重编程无序蛋白所引发的相分离稳态改变，应当被重视；

3. “旁观者”辅助的摄取增强行为对于充当“配角”的颗粒具有尺寸，但非剂量依赖性，利用这一特点，我们可以在大幅降低核心载体用量的基础上，仅通过投入少量的“旁观者”实现摄取行为重编程，更好平衡治疗过程中的毒副作用及病变部位有效剂量

该研究得到了国家自然科学基金面上项目，基金委复杂系统中心建设项目的支持，本项目的共同通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院蒋光亮博士，江苏省人民医院老年科丁清清主任，南京大学现工院胡勇教授及南京医科大学药学院霍达教授，在此感谢Wiley杂志编辑团队以及审稿人的中肯，富有建设性的改进意见，帮助了我们不断完善本项工作，本工作也是课题组关于高熵合金系列工作中的一项，期待后续工作也能得到专家的认可！在此祝看到这条新闻的同仁身体健康，阖家幸福，工作顺利！

文章地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202402320