【研究背景】
无膜细胞器是近十年来得到广泛关注的一类亚稳态细胞结构。无膜细胞器缺少磷脂膜包裹，由蛋白质无序区驱动的液液相分离所维持，深度参与细胞代谢以及转录调控。应激颗粒（Stress granules）是得到广泛关注的一类无膜细胞结构，粒如其名，由应激所引发，帮助受胁迫的细胞降低能量消耗，已被证实可被化疗药物，射线，热刺激以及渗透压剧烈变化所诱发。作为新型的制剂，纳米药物的药理以及毒理效应，都与材料暴露引发的应激效应密不可分，而这其中，是否应激颗粒参与了相关生物学过程仍有待探究
【关键问题】
- 纳米材料暴露引发应激颗粒组装（纳米应激颗粒）的作用机制：纳米材料的暴露具有提升细胞内自由基水平，诱发翻译停滞及内质网应激的潜在影响，这些生物效应同时是促进应激颗粒组装的关键前提，由此，纳米材料暴露是否引发应激颗粒组装及其机制，是本研究关注的核心问题
- 纳米应激颗粒的结构及组成特性：纳米材料暴露引发的应激，其强度可能弱于小分子药物刺激，但同时纳米材料更大的比表面积，对于无序蛋白结构域的吸引力，这二者可能促使纳米应激颗粒表现出与经典应激颗粒显著不同的组成及结构特性
- 纳米应激颗粒介导药物与细胞间的互作的分子机制：应激颗粒的经典功能之一，是通过RBP富集mRNA，进而调控翻译行为，纳米应激颗粒是否具备类似的特性，上述特点是否是介导纳米材料调控细胞相关信号通路的关键值得探究
【研究结论】
- 纳米材料暴露引发应激颗粒组装，其组成及结构不同于经典应激颗粒：纳米应激颗粒（NSGs）的平均尺寸显著小于经典应激颗粒（cSGs），与之相对的，前者的数目远多于后者，免疫沉淀结果揭示了NSGs的组成多样性低于cSGs，提示了二者发挥的生物学功能具有潜在差异
- 纳米应激颗粒的组装由异相成核驱动，呈现凝胶态特性：NSGs与纳米颗粒的胞内转运及扩散行为具有动力学相似性，超分辨成像揭示了纳米颗粒充当了NSGs的晶核，部分取代了RBP的作用，促进了G3BP1蛋白以异相成核的方式发生相分离，解释了NSGs与cSGs相比所表现出的更小尺寸与更多数目，FRAP实验进一步揭示了，NSGs具有显著低于cSGs的流动性，接近于凝胶态
- 纳米应激颗粒介导了材料对细胞生存相关信号通路的调控效应：NSGs发挥了与cSGs相似的mRNA海绵效应，结合免疫沉淀及转录组学分析，我们证实了NSGs的存在对于细胞间紧密连接，AMPK等信号途径的调控效应，上述结果对纳米药物毒理学研究范式提供了重要补充，材料代谢相关无膜细胞结构在纳米药物设计及应用中的作用应当被重视。
本论文在南京大学马余强院士指导下，由我们课题组与南医大药化系朱东盛教授课题组共同完成，共同第一作者为22级硕士研究生刘佳和24级博士研究生郑柳婷；课题组衷心感谢国家自然科学基金委面上项目，基金委复杂系统理论物理研究中心对本项目的支持！感谢ACS group在整个审稿过程中提供的支持以及来自三位审稿专家的真知灼见！祝愿刷到这条新闻的朋友基金高中，文章顺利接受，身体健康生活幸福！
文章地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c15876?ref=PDF